Pendirian Universitas Muhammadiyah Semarang mulai dirintis oleh Pimpinan Wilayah Muhammadiyah Jawa Tengah sejak tahun 1996. Proses tersebut ditindaklanjuti dengan pembentukan Panitia Pendiri Universitas Muhammadiyah Semarang berdasarkan Surat Keputusan Pimpinan Wilayah Muhammadiyah Jawa Tengah Nomor : SK.PW/III.B/9.6/001/1997.
Dengan persiapan melalui pertemuan-pertemuan yang intensif, menghasilkan suatu kesepakatan pendirian Perguruan Tinggi dalam bentuk Universitas. Tanggal 4 Agustus 1999 Menteri Pendidkan dan Kebudayaan Republik Indonesia menerbitkan Ijin Operasional Universitas Muhammadiyah Semarang dengan nomor : 139/D/O/1999.
Program studi yang memperoleh ijin operasional pada awal pembukaan tahun 1999 sebanyak 14 program studi meliputi : Program Studi Kesehatan Masyarakat (S.1), Program Studi Statistik (S.1), Program Studi Teknik Mesin (S.1), Program Studi Teknik Mesin (D.III), Program Studi Teknik Elektro (S.1), Program Studi Teknik Elektro (D.III), Program Studi Teknologi Pangan (S.1), Program Studi Teknologi Pertanian (S.1), Program Studi Manajemen (S.1), Program Studi Adminstrasi Perusahaan (D.III), Program Studi Akuntansi (D.III), Program Studi Bahasa Inggris (S.1), Program Studi Bahasa Inggris (D.III), Program Studi Bahasa Jepang (D.III).
Dalam perkembangannya pada tahun 2000 dibuka Program Studi Kesehatan Masyarakat (S.1 Lintas Jalur), Program Studi Teknik Mesin (S.1 Lintas Jalur) pada tahun 2001, Program studi Keperawatan (S.1) pada tahun 2002 dan Program Studi Keperawatan (S.1 Lintas Jalur) pada tahun 2003.
Memasuki tahun kedua sesuai dengan amanah Sidang Tanwir Pimpinan Wilayah Muhammadiyah di Karanganyar semua Perguruan Tinggi Muhammadiyah di Semarang digabung dalam Universitas Muhammadiyah Semarang (UNIMUS) yang kemudian ditindaklanjuti dengan diterbitkannya Surat Keputusan Pimpinan Wilayah Muhammadiyah No. III.B/1.A/087/2001.
Secara administratif penggabungan dengan akademik Keperawatan, Akademi Gizi dan Akademik Analis Kesehatan tersebut terlaksana mulai tahun 2002, dan secara resmi penggabu-ngan tersebut memperoleh Surat Keputus-an Menteri Pendidikan Nasional dengan No. 28/D/O/2005 sehingga program studi yang ada bertambah program studi Keperawatan (D.III), program studi Gizi (D.III), program studi Analis Kesehatan (D.III).
Tahun Akademik 2006/2007 UNIMUS membuka Program Studi baru, yaitu Program Studi D.III Kebidanan dengan ijin operasional nomor: 2294/D/T/2006 tanggal 28 Juni 2006. pada tahun akademik 2008/2009 telah dibuka program studi baru yaitu S-1 Akuntansi SK.Dikti nomor 2092/D/T/2008 tanggal 7 Juli 2008; S1 Pendidikan Dokter SK. Dikti nomor 2940/D/T/2008 tanggal 4 September 2008; Program Profesi NERS SK. Dikti nomor 267/D/O/2008 tanggal 31 Desember 2008; S1 Pendidikan Matematika SK Dikti No. 1040/D/T/2009 tanggal 25 Juni 2009; S1 Pendidikan Bahasa Inggris (SK Dikti No. 1271/D/T/2009); D.IV Analis Kesehatan (SK Dikti No. 1941/D/T/2009) dan S1 Ilmu Gizi (218/D/O/2010).
Pada tahun 2013 UNIMUS kembali mendapatkan kepercayaan dari pemerintah/Kementerian Pendidikan dan Kebudayaan dengan diberikannya Ijin Operasional Program Studi S1 Pendidikan Kimia no 209/E/O/2012 tanggal 5 Juni 2012 dan Program Studi Kedokteran Gigi no 129/E/O/2013 tanggal 18 April 2013 sehingga sesuai dengan UU No. 12 Tahun 2012 tentang Pendidikan Tinggi maka program studi yang ijin operasionalnya turun setelah tanggal 10 Agustus 2012 sudah mendapatkan akreditasi minimal yaitu C dengan demikian Program Studi Kedokteran Gigi sudah mendapatkan akreditasi C. Selain itu dengan diberlakukannya Undang-undang no. 20 tahun 2013 tentang pendidikan kedokteran BAB II pasal 7 ayat (6) yang menyebutkan bahwa “Program profesi dokter dan profesi dokter gigi sebagaimana dimaksud merupakan program lanjutan yang tidak terpisahkan dari program sarjana”, dengan demikian secara otomatis Fakultas Kedokteran UNIMUS sudah mendapatkan tambahan program studi baru yaitu Program Profesi Dokter.
Sehingga sampai tahun 2022, Universitas Muhammadiyah Semarang memiliki 28 program Studi yang terdiri dari 4 Program Studi Diploma III, 1 Program Studi Diploma IV, 18 Program Studi Strata 1, 2 Program Studi Strata 2 dan 3 Program Studi Profesi.